本文指导：黄文华,毕业于复旦大学生物工程专业，加拿大里士满国际管理学院工商管理硕士。目前担任上海松江医学会分子影像学专业委员会委员，专门从事开发核素标记纳米抗体，用于分子影像诊断和治疗项目。
癌症——作为威胁人类健康的第一大杀手，一直都是制药界从业人士致力攻克的难题。随着技术的发展，各类抗癌药物陆续面世，其中偶联药物因为同时兼具靶向性精准识别肿瘤细胞，并且携带高活性细胞药物以提高药效并减少副作用，备受医药研发领域人员的关注。随着众多Big-Pharma大举杀入该领域，并且美国FDA近两年批准数款偶联药物新药，科学技术的进步加速将创意变成现实，偶联药物的开发一片火热。
“万物皆可偶联”，在偶联药物领域，除了目前我们大家所熟知的抗体偶联药物之外，还有众多成员，包括：小分子偶联药物、多肽偶联药物、抗体片段偶联药物、抗体免疫刺激偶联药物、抗体细胞偶联药物、病样药物偶联物、抗体寡核苷酸偶联物、抗体生物聚合物偶联物等等。今天，我们讲述的主角是放射性核素偶联药物。
｜什么是放射性核素偶联药物？｜
广义上可以理解它为抗体靶向的核素抗体偶联药物，以及基于小分子的核素偶联药物。）。
在药物结构上，和ADC与SMDC的相似，RDC主要由靶向配体、连接臂、螯合物和细胞/成像因子构成。RDC与ADC和SMDC的最大差异是在于药物载荷，RDC荷载的不再是小分子，而是放射性核素；使用不同的医用核素，可以启到显像或治疗的不同功能，部分核素兼备两种功能。放射性核素偶联药物的可用性和普遍使用将取决于生物技术的发展和科学领域的交叉综合，将会是肿瘤诊断、成像以及治疗的新趋势新方法。
｜RDC的靶向配体｜
无论在ADC还是在RDC偶联药物中，靶向配体都是起到精准定位的作用，引导细胞或放射性核素到达靶标。但由于荷载物的特性，RDC药物需要更精准的导向和更快速的代谢率。黄总介绍，与ADC药物所采用标准抗体作为靶向配体不同，目前他们在研的RDC项目更多的是采用纳米抗体来作为靶向配体。
纳米抗体是由比利时科学家于1993年在自然杂志中首次报道，在羊驼外周血液中存在一种天然缺失轻链的抗体，该抗体只包含一个重链可变区和两个常规的CH2与CH3区，没有像标准抗体那样的大分子骨架，且不像人工改造的单链抗体片段(scFv)那样容易相互沾粘，甚至聚集成块。更重要的是单独克隆并表达出来的VHH结构具有与原重链抗体相当的结构稳定性以及与抗原的结合活性。这种抗体分子量是其他标准抗体的十分之一，是已知的可结合目标抗原的最小单位。VHH晶体为直径2.5nm、长4nm的圆柱体,分子量只有15KDa,因此也被称作纳米抗体。
使用纳米抗体作为靶向配体更加安全。普通标准抗体，具有通用型骨架，虽然结构稳定，但分子量较大，进入体内后的代谢周期长，如使用在RDC药物中，容易使药物在体内的滞留时间过长，从而让所携核素对人体产生辐照副作用。纳米抗体，少了通用型骨架，进入人体后代谢周期加快，迅速通过血象进入靶组织，核素游离在体内的时间尽可能缩短，减少了核素辐射对人体的影响。
｜RDC药物的优势｜
01
安全、快速、全面、准确
目前肿瘤的诊断通常先通过临床影像学进行早期判断，主要手段有通过计算机X射线体层成像(CT)检查，正电子发射计算机断层显像(PET-CT)检查，磁共振成像(MRI)检查，放射性核素成像检查，超声检查，或钼靶检查等初步确定疑似肿瘤组织的位置与大小，再通过临床病理学，从患者体内切取、钳取或穿刺等取出病变组织，进行病理学检查。活检取样只能有限的选取1-2个点进行，可能会引起组织的溃破，造成后续肿瘤组织扩散转移的隐患风险，并且整个过程最快需要6~12天才能得到检测结果，其中活检组织的固定、包埋、切片、染色的过程就需要3~7天。最终结果的准确性极度依赖取样医生的手法，以及取样组织的情况，取样的位置会最终影响检测的结果，并导致医生采用不同的治疗方案，从而影响患者的生存质量和生存几率。
其中，LUTATHERA是FDA批准的第一个治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤的放射性药物，2019年销售额4.41亿美元，同比增长167%。该产品已经于2020年7月在国内提交临床申请。最新获得FDA批准的RDC药物是加州大学开发的GALLIUMGA68PSMA-11，这是第一个用于前列腺癌PSMA阳性病灶PET成像的药物，适用于疑似前列腺癌转移的患者，以及血清PSA升高疑似前列腺癌复发的患者。
2021年6月3日新浪财经报道，远大医药宣布其在放“RDC”领域的合作伙伴TelixPharmaceuticalsLimited(“Telix”)用于前列腺癌成像的全球创新型放射性核素偶联药物TLX591-CDx(Illuccix，68Ga-HBED-CC-PSMA11)近日在日本的临床研究完成首例患者给药。而用于前列腺癌治疗的放射性核素偶联药物TLX591(177Lu-DOTA-Rosopatamab)，获批在澳洲开展III期临床研究并已获得人类研究伦理委员会的伦理批准，这对于我国RDC药物的发展无疑是一次重要的进步。
早在2018年，远大医药便开始布局放射性核素产业链，联合鼎晖投资斥资近100亿人民币收购澳洲了Sirtex公司的100%股权，澳洲Sirtex抗肝癌治疗全球独家品种“SIR-Spheres钇树脂微球”。SIR-Spheres钇树脂微球是一款针对肝脏恶性肿瘤的靶向内放射核素产品，采用全球领先的介入技术将SIR-Spheres钇树脂微球注入肝脏肿瘤血管，释放高能量β放射线杀灭肿瘤细胞。
去年11月1日，远大医药发布公告与澳大利亚Telix集团签订授权协议，累计将支付预付款及里程碑款项最多2.25亿美元，获得多款用于治疗前列腺癌、透明细胞肾细胞癌及胶质母细胞瘤的创新型RDC产品在大中华地区的开发、生产及商业化权益。
不仅如此，目前放射性核素药物市场已然开始受到技术和资金方面的关注——2021年6月10日，德国慕尼黑的领先放射性药物公司ITMAG宣布完成总共2500万欧元融资。这笔资金将支持公司靶向放射性核素诊断和疗法的开发，进一步推进ITM现有临床候选药物在广泛的肿瘤学适应症中的发展。
ITM是生产和供应用于癌症治疗和诊断的高质量医用放射性同位素的领导者，并建立了自己的全球供应网络。ITM的目标是通过将其一流的放射性同位素与能够解决一系列肿瘤的靶向分子相结合，推进一条广泛的管道。
结语
ADC、PDC、RDC等这类偶联类药物逐渐成为了资本和创新药企关注的热点，产品的诞生也意味着更多的服务需求，整体市场将会呈现火热态势，不论是CDMO还是CRO等相关公司，有前瞻布局能力的企业可想办法加入其中紧抓机会，布局有潜力的治疗方案，造福患者。
随着国际制药巨头的加入和各大资本逐渐布局，RDC药物有望成为高速发展的新兴赛道。
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