众所周知，痛觉具有复杂的调控机制。早在50多年前，科学家们就发现，电刺激脊髓上的一些脑区能够产生镇痛作用。蓝斑核和延髓吻侧腹内侧核分别通过在脊髓中释放去甲肾上腺素和血清素调控伤害感受的脊髓通路。此外，延髓尾侧腹外侧核被认为是参与疼痛调控的重要脑区。有研究表明伤害性刺激导致VLM表达c-Fos。但cVLM中参与疼痛的神经元群体的分子特征和相关神经通路，尚未可知。
美国NIH的MarkA.Hoon和国家心理健康研究所的MarioPenzo团队于2023年3月9日在NatureNeuroscience合作发表原著论文，揭示了cVLM中的儿茶酚胺能神经元通过cVLM–LC–SC通路，缓解伤害感受行为和炎症性疼痛导致的热刺激痛觉敏化，参与counter-stimulus导致的镇痛作用，且揭示了cVLM的镇痛需要去甲肾上腺素的参与。
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儿茶酚胺能cVLM神经元被伤害刺激激活
研究人员首先再现了cVLM神经元在伤害感受刺激下表达c-Fos。单侧辣椒素或ATP足底注射均导致双侧cVLM显著表达c-Fos。免疫组化结果表明，大多数TH阳性cVLM神经元表达c-Fos，因此本研究主要聚焦于cVLMTH神经元。原位杂交结果进一步表明，TH主要与VGlut2、而非Vgat共标，说明cVLMTH主要为谷氨酸能神经元。
声音 | 价格波动引发业界对区域链技术和运用模式的更多关注:据中国金融信息网报道，休斯敦大学计算机系副教授石卫东、助理教授兼研究员陈林、博士后研究员高智敏在接受中国金融信息网记者采访时表示，数字加密货币技术吸引了投资者进场，因此引发以比特币为代表的数字加密货币价格飙升，明显是投机的后果。只要有大量资金涌入，就会有投机行为，就会导致价格大起大落。可以说，此轮价格波动，突显了资本追求“短平快”的逐利投机问题，同时引发业界对区域链技术和运用模式的更多关注，而不是一味关注比特币等加密货币的市场行情。这其实是好现象，并且已经在国际一流水平的业界会议以及美国高端学术会议中有所体现，例如今年早些时候在美国硅谷举行的全球区域链峰会上，区块链话题比重明显增加，与加密货币平分秋色。[2018/12/17]
图1、脑干中的cVLMTH神经元被辣椒素激活
为了进一步验证上述结果，研究人员对cVLMTH神经元进行了在体钙成像记录。结果显示，辣椒素注射、伤害性热刺激和机械刺激均显著升高了cVLMTH神经元钙信号。
声音 | 火币杨锦炎：新加坡《新指引》对业界有五大影响:针对新加坡《数字代币发行指引》的修订，火币律林总经理杨锦炎表示其具有以下影响：一、币币交易从业者应密切关注支付牌照。如果依据指引所说比特币构成支付型代币，可以认定，在新加坡开设的币币交易所需要依据支付法案申请牌照；二、法币交易通道有放开的可能。支付证照的发布，实际上有助于交易所的合规，体现了新加坡政府意图在使交易所遵守反和反恐融资法律法规的前提下开放法币业务的可能；三、STO在新加坡的顺畅程度值得探讨。四、新加坡对证券型代币(ST)的界定范围明显小于美国，给使用型代币（UT）留出了更大的法律空间。五、应重视新加坡的相关牌照政策，支付牌照即将出炉，但资本市场服务牌照和许可交易所/注册市场经营者的申请仍然没有提供明确指引。[2018/12/3]
业界人士：公有链是未来区块链发展的一大趋势:据《每日经济新闻》报道，在3月29日举办的一场区块链活动上，追梦者基金创始人朱波、币威创始人伍星、万物链联合创始人吕新浩、未来资本合伙人黄韬等探讨区块链技术发展，他们一致认为，公有链是未来区块链发展的一大趋势。创世资本CTO张焱瑞表示，未来公有链的发展，应该是基于底层的技术链，每个人都可以拥有一条公有链，记录包括信用、征信、医疗之类的内容，这将是一个比较长远的发展方向。[2018/3/30]
图2、cVLMTH神经元被伤害性刺激激活
激活cVLMTH神经元抑制伤害刺激反应
上述结果表明了cVLMTH神经元与疼痛的相关性。研究结果进一步调查了cVLMTH神经元如何参与疼痛信号传递。利用化学遗传学激活cVLMTH神经元显著抑制了小鼠对热痛刺激的反应；利用化学遗传学抑制cVLMTH神经元或损毁cVLMTH神经元则显著增强了对热痛刺激的反应。
动态 | 英国NatWest商业银行计划组建区块链技术联盟以简化购房流程:据福布斯消息，英国NatWest商业银行计划通过与物业软件提供商Coadjute等公司合作组建区块链技术联盟，以简化英国用户的购房流程，并提高效率。通常英国用户完成房屋购买过程大约需要三个月，通过使用分布式分类帐技术，此过程可能会缩短到三周。?[2019/11/29]
图3、cVLMTH神经元有效地参与调控伤害感受行为
进一步，光遗传学实验得到了与上述相同的结果：光遗传学激活cVLMTH神经元显著抑制了对热痛刺激的反应。
图4、利用光遗传学刺激cVLMTH导致伤害感受行为的抑制
cVLMTH神经元的下游神经通路之一
是LC-SC
为了更深入理解cVLMTH神经元如何发挥镇痛作用，研究人员利用病示踪技术调查了cVLMTH神经元的下游通路。结果显示cVLMTH广泛投射到LC，并且当利用化学遗传学激活cVLMTH时，投射到SC的LC神经元显著表达c-Fos。类似地，当利用光遗传学激活投射到LC的cVLMTH时，LC神经元的钙信号显著升高。行为学实验表明，光遗传学激活投射到LC的cVLMTH时显著抑制了热痛刺激行为。
图5、参与伤害感受行为调控的cVLM下游神经通路：cVLM–LC–SC
以上结果表明cVLMTH神经元能够激活LC神经元，但两者是否形成单突触连接？对LC脑切片进行钙信号记录的结果表明，光遗传学激活投射到LC的cVLMTH时，LCTH神经元的钙信号显著升高，且腹侧LC的钙信号的升高显著高于背侧LC。逆行跨单突触病示踪结果进一步表明，cVLMTH神经元与LCTH神经元形成单突触连接。
图6、cVLMTH与LCTH形成单突触信号输入
cVLMTH神经元的镇痛作用
依赖于SC中的去甲肾上腺素
研究人员进一步研究了cVLMTH神经元通过何种分子机制发挥镇痛作用。药理学研究结果表明，鞘内注射a-2肾上腺素受体拮抗剂yohimbine显著抑制了化学遗传学激活cVLMTH神经元所导致的镇痛作用。类似地，选择性敲除LC中的TH也显著抑制了化学遗传学激活cVLMTH神经元所导致的镇痛作用。相反，鞘内注射a-2肾上腺素受体激动剂可乐定显著缓解了化学遗传学抑制cVLMTH神经元所导致的热痛敏化作用。
图7、cVLMTH对伤害感受行为的抑制是由去甲肾上腺素所介导的
cVLM对于counter-stimulus导致的
镇痛作用是必要的
cVLMTH神经元是否能够缓解疼痛模型中的热痛敏化？研究结果表明，化学遗传学激活cVLMTH神经元显著抑制了CFA足底注射导致的热痛行为。另外，过往研究表明注射辣椒素作为counter-stimulus能够显著降低热痛刺激行为。
本研究发现，counter-stimulus显著降低了cVLMTH神经元在热痛刺激下的钙信号升高，且当利用化学遗传学抑制cVLMTH神经元时，counter-stimulus无法再产生镇痛效果。
图8、cVLMTH对于counter-stimulus所引起的镇痛作用的充分且必要的
总结
综上，该研究研究了除LC和RVM外的另一个重要的疼痛调控脑区cVLM，并发现cVLM通过cVLM–LC–SC通路发挥疼痛调节作用，靶向cVLM可能产生有效的镇痛疗法。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41593-023-01268-w
参考文献
Gu,X.,Zhang,Y.Z.,O’Malley,J.J.etal.Neuronsinthecaudalventrolateralmedullamediatedescendingpaincontrol.NatNeurosci(2023).https://doi.org/10.1038/s41593-023-01268-w
编译作者：HongChaoli
校审：Simon
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